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背景

TST005

PD-L1/TGF-β 雙重功能
靶點:
PD-L1/TGF-β 雙重功能
適應症:
實體瘤(HPV 陽性及 NSCLC 等)
項目階段:
I期

TST005為第二個啟動全球臨床研究的雙功能抗PD-L1和TGF-β trap融合蛋白,同時靶向兩個通常被癌細胞用於逃逸免疫抑制的通路,即轉化生長因子-β(TGF-β)及程序性細胞死亡配體-1(PD-L1)。


TST005在體外可高效逆轉TGF-β誘導的T細胞抑制。在多個同源小鼠腫瘤模型中,TST005可顯著增加CD8陽性T細胞向PD-L1表達的腫瘤中的浸潤,并在TGF-β高表達對PD-(L)1治療不敏感的腫瘤模型中顯示出劑量依賴性的腫瘤生長抑制。TST005在非人類靈長類動物中具有良好的耐受性,并顯示出線性PK特征。TST005是一個具有潛在更好的治療窗口的雙功能免疫治療創新候選藥物。

作用機制

腫瘤細胞上的PD-L1與活化T細胞上的受體PD-1結合産生一個負信号,阻滞T細胞增殖、存活和效應功能。另一方面,由免疫細胞、腫瘤細胞或基質成纖維細胞産生的TGF-β可阻斷T細胞浸潤并抑制T細胞殺死腫瘤細胞的能力。


TST005是一種雙重功能融合蛋白,由與人源化抗PD-L1 IgG1抗體(AM4B6單抗)融合的TGF-βRII受體(作為TGF-β陷阱)的截短胞外域組成。通過阻斷PD-L1與PD-1的相互作用以及對T細胞浸潤及T細胞活性的TGF-β介導的抑制活性,PD-L1/TGF-β雙重功能抗體能有效阻止腫瘤細胞發生免疫調節逃逸。


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臨床前數據

TST005作為一種雙功能融合蛋白,設計同時阻斷PD-L1和減少TGF-β信号傳導,與M7824相比,在同等劑量下,在腫瘤中可以更徹底地抑制TGF-β通路,其在臨床前研究中展現出更優異的抗腫瘤活性和可耐受安全性特征。


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