创胜集团 - 全整合型国际化生物制药公司
创胜集团, 生物药, 抗体, 药物研发
媒体报道
2022 年 01 月 28 日
☆ 迈博斯和奕安济世可以说是完全的优势互补，且这些优势恰巧都在TST001的研发派上了用场。
☆ Claudin18.2抗体TST001预计在今年进入Ⅲ期注册临床研究，这将是国内同靶点药物开发速度最快的一个。
☆ TST001布局了胃癌、胰腺癌、胆管癌等其他消化道肿瘤的适应症。
研发客第一次采访钱雪明博士大约是在6年前，那时他创立的迈博斯生物医药(苏州)有限公司（创胜集团医药有限公司全资附属公司）刚获得约1300万美元A-2轮融资，准备在创新药研发上大干一场。在2015年能获得这样数额的早期融资，足以见资本市场对这位前安进（Amgen Inc.）首席科学家的期待。
但第一次尝试，好运并未眷顾迈博斯。其研发的PD-L1单抗直到2018年临床试验申请（IND）才获得批准，错失了参与市场竞争的有利时机。不过这段经历却帮助钱雪明悟到在中国经营生物技术公司的诀窍，在公司不太被外界关注的那段时间里，他悄然完成了技术平台资源整合及产品线赛道的转变。
2019年迈博斯和杭州奕安济世生物药业有限公司合并成立创胜集团，钱雪明带着Claudin18.2抗体TST001强势回归。2021年8月，TST001已顺利完成中国Ⅱa期临床试验首例患者给药。
“预计2022年TST001就能进入Ⅲ期注册临床研究，这将是国内同靶点药物开发速度最快的一个。”创胜集团CEO钱雪明博士表示。
迈博斯擅长候选抗体药物发现，其拥有的免疫耐受屏障突破技术，可以根据抗原生成丰富的不同表位及结构的候选抗体，为后期筛选提供广阔的空间。但迈博斯缺少抗体自主工艺开发和生产能力，因此很难把握新药研发进度。
钱雪明把迈博斯研发PD-L1单抗速度落后的原因也主要归结于此，所以在第二个项目Claudin18.2抗体TST001立项后，他就一直在想方设法建立公司自己的CMC团队。从外部环境看，国内PD-1/L1抗体领先上市的几家公司，的确都具备抗体的自主工艺开发和生产能力。
而迈博斯欠缺的地方恰恰是奕安济世的优势所在。
奕安济世的创始人赵奕宁博士，在2018年前已建立了一支相对完整的CMC团队。整合到创胜前其在杭州的GMP工厂已投入运营，并可进行用于IND 申报的CMC开发和临床用药生产。而且奕安济世拥有先进的抗体连续化生产技术，可以利用较小的生产规模支持商业化阶段的药品供应，且生产成本较传统工艺更低。
迈博斯和奕安济世可以说是完全的优势互补，且这些优势恰巧都在TST001的研发派上了用场。
TST001的立项时间是在2017年上半年。在这不久前的2016年10月，安斯泰来公布Claudin18.2抗体zolbetuximab亮眼的Ⅱ期临床数据，在Claudin18.2高表达病人中，中位总生存期较化疗延长近一倍。
鉴于PD-1/L1赛道当时已相当拥挤，而Claudin18.2在国内外都还是一片蓝海，且胃癌患者有近半数表现出Claudin18.2蛋白表达量增加。因此，看到数据后钱雪明立马决定将资源投入这一靶点新药的研发。
生成Claudin18.2候选抗体的过程体现了迈博斯抗体发现平台的优势。Claudin18.2属于高度保守的蛋白，有数据显示人鼠同源性高达95%，这样的抗原按照常规方法，小鼠产生的抗体种类严重受限。
而迈博斯的技术可以让小鼠T细胞被抗原中的保守片段激活，从而获得丰富的候选抗体。“最终筛选出来的TST001，临床前研究显示抗体介导的细胞毒性作用（ADCC）比zolbetuximab强30倍，其中抗体的亲和力大约提升了10倍，且具有比zolbetuximab更强的体内抗肿瘤效果。”钱雪明说。
但候选抗体只有生产出来才能完成临床前研究并递交临床研究申请。2018年确定TST001结构后，钱雪明立即把该产品的CMC开发交到奕安济世杨晓明博士的手中。后者拥有默克、安进等跨国药企超过30年的CMC开发经验。奕安济世的加入让Claudin18.2抗体在CMC工艺开发上，迅速扭转此前PD-L1的不利局面，直接把TST001送上了快车道。
最终在双方合作下，TST001完成候选抗体确定到IND申报只花了15个月。创胜成为第一个在中美两地开展Claudin18.2抗体临床研究的中国公司，比国内多数公司早了至少一年时间。
这其中还有个小插曲。事实上，TST001并不是公司最早确定的候选抗体。奕安济世在CMC开发时，发现首个候选抗体在CMC方面存在一定的缺陷，因此TST001是作为候补队员替补出场的，但后来发现TST001在亲和力和成药性两方面的表现都更加理想。这让钱雪明更加坚定要建立一个同时具备抗体发现和抗体生产能力的整合型平台。
这之后，创胜为了寻找针对Claudin18.2的最佳疗法，还尝试过ADC、双抗等各种类型的分子。钱雪明说：“光ADC就尝试过9种不同的有效载荷和连接子组合，但因为Claudin18.2在正常胃细胞上也有表达，考虑到安全性问题还是决定开发抗体药物。”但他知道，如果没有自己的CMC团队，这样的“灵活”根本无法实现。
从“自行车”到“三轮摩托车”
TST001的Ⅰ期临床研究于2020年中启动，此时公司在新药研发的三个主要方面，即药物发现、生产和临床开发上，已具备前两项坚实基础。也因此创胜吸引了更多一流临床人才加入公司，为TST001的后续开发披荆斩棘。
创胜迎来了公司全球研发负责人、首席医学官石明博士，负责制定创胜产品的全球研发策略。他曾任诺华全球临床项目负责人，负责监督其多个新型肿瘤药的临床开发。
此外，原罗氏上海创新中心肿瘤产品负责人戚川博士也加入公司，主要负责中国的临床开发。之后，其他临床人才也不断加盟。
由于临床团队拥有丰富的经验，TST001在Ⅰ期研究中即采用了有利于提升研究速度及成功率的巧妙设计。一方面，公司同步开发了Claudin18.2的伴随诊断抗体。“只有利用伴随诊断抗体找到最可能对药物反应的病人，才能提高临床研究的成功率”，钱雪明解释了这样做的原因。
另一方面，据钱雪明介绍，TST001在递交IND申请时，一并递交了其与化疗联合用药研究的申请且获得批准，这为之后TST001开展胃癌一线用药研究奠定了基础。
“在胃癌方面，开展一线用药研究需要事先完成产品与化疗联用的安全性评估，如果当时没有将这一因素在IND申请时充分考量，就需要在完成爬坡试验后再向CDE递交联合用药申请，多耗费等待时间。”
钱雪明预计TST001今年就有可能获批开展用于胃癌一线治疗的Ⅲ期注册研究。“现在Ⅱ期临床正在开展，且积累的数据量已满足申请Ⅲ期临床的要求，近期公司就会向监管部门递交申请”。钱雪明认为，创胜将是中国首家、全球第二家公司的Claudin18.2抗体在一线胃癌中启动Ⅲ期注册研究。这距离TST001的Ⅰ期临床启动仅仅两年。
若这一预期目标能如期实现，未来TST001的领先优势还可能继续扩大。安斯泰来的zolbetuximab有望今年完成Ⅲ期临床并于2023年获批一线胃癌适应症，同时PD-1/L1抗体联合化疗用于一线胃癌也已在国内递交上市申请。
一旦这些产品获批，根据CDE发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，研发速度较慢的公司申请同靶点产品上市，很可能要开展与同一适应症获批产品的头对头比较研究，而这样的研究通常需要更大的样本量、更长的时间才能实现。
此外，创胜的连续化生产工艺也会加快TST001的Ⅲ期研究启动。通常药品进入后期开发阶段，都会涉及扩大生产规模导致的产品生产工艺变更。
但采用连续化生产的产品，其从递交IND申请到产品获批，都可以采用一套相同的生产工艺。钱雪明提到，一个500L的发酵罐连续生产一个月，抗体的产量就能与采用传统灌流工艺10000升的罐子的年产能相当。如果一年生产12批，产生的抗体可以支持30000个病人的治疗用量。
“创胜集团在杭州的生产基地有3个这样的发酵罐，一年就可以生产1吨的抗体原液，这样的产量已能满足产品商业化的需求。”钱雪明告诉研发客。
可以说，创胜集团各方面为加快TST001的开发创造了条件。钱雪明对此给出了一个精妙的比喻：“两家公司的整合让我们的新药研发骑上了自行车，之后临床团队的加入壮大，又把装备换成了三轮摩托车，所以接下来肯定会越跑越快。”
从单产品到消化肿瘤产品矩阵
TST001已成为目前创胜肿瘤产品线上的核心产品，在其开发上创胜力求和zolbetuximab做出差异化。
根据zolbetuximab公布的Ⅱ期研究数据，它在Claudin18.2低表达人群中的疗效并不明显。但创胜的临床前研究发现，TST001 不仅可以高效杀死高表达Claudin18.2的胃癌细胞，对中高表达Claudin18.2的胃癌细胞也同样有效。这样可以将治疗覆盖人群的比例相比zolbetuximab提高一倍，同时钱雪明认为TST001是高亲和力的人源化抗体，可能在Claudin18.2表达稍低的人群中表现得相对更好一些。
另外，创胜也启动了TST001在胃癌以外适应症上的临床探索。zolbetuximab目前有胃癌和胰腺癌两个适应症的研究正在开展，而创胜在这两者基础上，还进一步探索了产品在胆管癌等其他消化道肿瘤方面应用的可能性。
除此以外，创胜肿瘤产品线上还有6个产品，其中3个也已进入临床研究阶段。这些产品也都有消化道肿瘤适应症的开发计划，钱雪明期待它们能在消化道肿瘤治疗领域上显示出协同效应，成为创胜集团产品线的特色。
“这样做一方面因为中国是消化道肿瘤高发的国家，另一方面是胃肠道肿瘤的发生原因非常复杂，需要开发多个产品联用的治疗方案，同时未来建立销售队伍，同一批人就可以推广不同的产品。”钱雪明说。
因此，TST001以外产品的开发，如MSB2311（PD-L1）、MSB0254（VEGFR2）、TST005（PD-L1/TGFβ）以及TST003（BMP拮抗剂抗体）等，都会在单药基础上同时考虑如何与TST001形成联用方案。其中特别提到TST003。这是迈博斯开始研发新药时就布局的一个针对原创新靶点的潜在first-in-class项目，其治疗目标是阻止肿瘤间质细胞引起的肿瘤耐药及转移，近期已有多项研究提示间质细胞可能也是消化道肿瘤转移的一个关键因素。
钱雪明谈到这个产品时非常激动，他说最初立项的时候，这个靶点在人体内的作用通路都未完全明确，抗体生成后也不太清楚可以用于什么样的病人，所以该项目早期联合科研机构及医院做了大量转化研究。
他庆幸自己是公司的创始人，可以把这个项目坚持7年时间。目前TST003已找到多个潜在治疗的适应症，准备在今年递交IND申请。
从国内开发到全球同步开发
为拓展将来产品的销售范围，让产品的价值最大化，创胜对产品线上具有全球竞争力的产品均开展国内外同步研发。
如TST001的Ⅰ期临床已在中美两地同步开展，启动时间分别是2020年8月和2020年6月，美国比中国还提早2个月。
“我们将两国病人纳入同一个国际多中心研究，这样即能利用美国临床启动速度快的优势，又能利用中国病人多的优势，进一步加快临床研究速度。”钱雪明同时提到，“国际多中心研究获得的数据，未来可以用于向全球多国监管机构提交产品上市申请。”
而公司实现药物全球开发的关键要素，仍然是前文提到的创胜集团的三个轮子——药物发现、CMC生产和临床团队。创胜集团在美国普林斯顿也有20人的临床团队，可以实现临床监察、药代、药物警戒、统计等临床研究所需的各项职能。该团队由石明博士直接领导。创胜集团希望自己的临床团队能够具备开展国际临床研究的实操经验，同时与国外研究者及监管部门方面建立相应的合作关系。
对于未来，钱雪明认为这次创胜集团会在TST001上打一个漂亮的翻身仗，“创胜”这个新公司的名字也包含了这样的寓意。除此以外，创胜非肿瘤产品线的开发也在快速推进，其从礼来引进的骨质疏松抗体TST002的IND申请已获批准。当然，那个让钱雪明一提起就兴奋的first-in-class项目TST003，它的开发在接下来几年亦准备在全球快速推进，创胜集团已开始为这一项目开发寻找有实力的合作伙伴。
