骨质疏松症（Osteoporosis，OP）在临床上被视作老年群体的“沉默杀手”，严重影响老年人的身心健康和生活质量。人口老龄化时代，寿命在不断延长，与老龄相关的骨质疏松症极有可能为整个社会带来较高的治理成本和医疗支出。

根据中国国家卫健委2018年发布的骨质疏松症流行病学调查结果：中国骨质疏松症患者发病人数超过1.5亿，每年因骨质疏松导致骨折人群超过500万。骨质疏松症已经成为我国50岁以上人群的重要健康问题，中老年女性骨质疏松问题尤为严重^[1]。尤其是绝经后的女性，骨质疏松症带来的髋骨骨折危险性远高于其患乳腺癌、宫颈癌、子宫癌和卵巢癌危险的总和。

现有骨质疏松症药物主要以钙、维生素D(含活性维生素D) 、双膦酸盐、降钙素类及雌激素类等相对传统的抗骨质疏松药物为主，以RANKL抑制剂、SOST抑制剂（也称“硬骨抑素抗体”）为代表的治疗方式还主要是在海外被医患所广泛接受。随着这类产品在国内的临床研发进度不断加快，或可为我国骨质疏松患者带来更加高效及多元化的治疗方案。

“摔出来”的靶点

二十多年前，一位南非白人在出差时，不慎从三楼摔下。幸运的是，X光照射后发现，该患者除了肉眼可见的皮肉损伤之外，骨折方面并没有与正常人有何不同。这一临床表现在南非数十位家庭成员中获得验证，他们的共同点是骨密度高且不易骨折。经过遗传学分析，科学家发现上述人群是由于SOST基因发生突变，SOST的产物硬骨抑素（一种含有新型胱氨酸结的蛋白质）缺失所致^[2]。

伴随基础研究的进步，科学家发现编码SOST基因能够在骨细胞中产生糖蛋白，并将其称之为骨硬化蛋白，俗称“硬骨抑素”。进一步研究发现，硬骨抑素是WNT/β连接素信号通路的抑制剂，刺激成骨细胞分化和骨形成^[3]。

科学家就想，如果开发出一种能够抑制硬骨抑素活性的产品，岂不是既可以促进骨形成，又能减少骨吸收？如果放大到临床应用上，那便是通过增加骨密度和骨强度来扭转骨质疏松的症状，具有广阔的应用潜力。恰好这个时候，西雅图一家叫做“Dalwin Molecular”的生物技术公司筛选出能够表达SOST抗体的细胞株，并被英国Celltech (后来被UCB收购)公司纳入囊中。

大药企的BD战略总是在围绕“成熟一代，发展一代，布局一代”的思路展开，凭借重组蛋白技术，开发出“红药”（Epogen）、“白药”（Neupogen）重磅炸弹药物的安进公司在骨质疏松症领域的布局策略自然也不例外。

2002年，当骨松药RANKL抑制剂Denosumab（地舒单抗）尚处在II期阶段，安进便与英国Celltech公司达成合作，计划开发这款SOST抗体产品，2005年安进公司确定了Romosozumab（研发代号AMG 785）的临床前侯选药物并启动了IND申报相关的工作，旨在接棒Denosumab，并加码这一高潜力赛道，为即将到来的老龄时代提供更多元化的骨质疏松症解决方案。

这一年，也是钱雪明博士进入安进公司的第7个年头。时任安进首席科学家的他，参与Romosozumab的转化医学及产品设计过程。

2011年9月，安进首次向外披露该产品用于治疗骨质流失相关疾病的I期研究的数据。2019年，日本、美国和欧洲的监管机构先后批准了Romosozumab的临床应用，这也是全球第一个既抑制骨组织再吸收并加快骨组织形成的骨质疏松药物。

钱雪明在接受医药魔方采访中表示，全球首款SOST抗体的成功开发，离不开基础医学、转化医学及临床医学的完美接力及背后资源的有序整合，凸显了基础科学在临床应用上的重要性。在他看来，好的新药源自临床上看似偶然的特殊发现，并借助转化医学的工具挖掘其背后的根源，再通过临床医学的实践路径进行多重确证，并最终造福于全人类，其中每一处细节皆是立足于“科学为本”的研究思路。

站在“巨人”的肩膀上

全球首款硬骨抑素抗体Romosozumab上市一年后，便为安进公司贡献1.89亿美元的销售额，放量速度超过地舒单抗2010年上市时期的表现。曾在安进公司全程参与地舒单抗和Romosozumab两款抗骨质疏松抗体药物从立项到上市全流程的夏勤女士对此表示，这不仅仅是SOST靶点科学性上的胜出，也与公司当初对全球老龄化下的骨质疏松症市场的准确预判密不可分。

在安进公司与科学同步的市场教育带动下，SOST抗体逐渐成为全世界顶级KOL推崇的治疗严重骨质疏松的有效疗法，目前已经占到8%到9%市场份额，预估2030年占到25%销售额。根据灼识报告，到2035年，中国抗硬骨抑素药物的市场规模预计将达到44亿美元^[4]。

全球首款SOST抗体进入市场前夕，恰逢中国医药产业迎来前所未有的创业浪潮。不甘于在首席角色上“躺平”的钱雪明，也自然回国做起了创新“弄潮儿”。彼时，众多投资人建议他就从SOST靶点着手，开发出一款“胜于蓝”的产品，并提前占领中国市场。

钱雪明谢绝了这番建议，考虑处在对老东家的承诺期，他选择避开这个领域，从其他类型抗体开发入手。直到2019年年初，他创立的迈博斯生物与赵奕宁博士创立的奕安济世合并，并以创胜集团的名义统筹运营，使得公司的研发视野再次回归到SOST这个靶点。

在两家公司合并之后，创胜集团全资子公司奕安济世从礼来公司引进了一款已完成II期研发阶段产品Blosozumab的全套研发技术以及一系列骨质疏松症在研管线资产。而Blosozumab（研发代号TST002）的靶点恰好是SOST。

与Romosozumab类似，TST002是一种针对SOST靶点的人源IgG4单克隆抗体，具有中和硬骨抑素的活性，早期研究发现，它既能抑制破骨细胞，又可以促进成骨细胞^[5]。

“行业普遍认为，BD不是简单的买与卖。BD的最高境界，是站在巨人的肩膀上，还要比巨人做的更好。”夏勤，如今是创胜集团的BD负责人，也是TST002的项目负责人，在接受采访时坦言，“比如在用药方式上，我们不仅设计了每2到3个月静脉给药一次，还在同步开发皮下注射的灵活给药方案，旨在为患者带来更佳疗效和更便捷用药方式。”

谈到TST002的具体研发计划，夏勤表示，目前已经拿到CDE的临床试验批件，无需经过健康人即可直接在患者身上直接开展桥接性试验；计划在今年年底完成I/II期患者给药、用药效果跟踪及数据分析等相关工作；有望在2023年下半年将项目推向关键III期临床阶段。除了老年人骨质疏松症以外，TST002在其他严重骨科疾病中也有很多潜在的应用，包括一些遗传性疾病和罕见病。创胜也正在积极与国内的学术界和临床专家探讨在很多其他适应症的开发工作。

据了解，安进曾将注射过SOST抗体的小鼠送到过外太空，以探索该药物在预防“在太空中发生骨质疏松症”的可能性。随着埃隆马斯克的宇宙旅行计划的快速推动，钱雪明认为TST002在该领域的应用潜力，也不是完全没有可能的事情。他倡导BD思路也不要局限在人用药品这个领域，或可放眼到宠物赛道这一蓝海市场，开发与动物骨折相关的适应症，因此不排除与宠物医疗公司达成合作的可能性。

“安全、有效、可负担是衡量一款新药能不能真正造福于人类的基本准则。”钱雪明补充道，“有望成为全球第二款SOST单抗的TST002，必然是要站在前人的肩膀上，以科学的方法，对过往研发技术进行系统性优化，达到‘青出于蓝而胜于蓝’的目标，这是我们聚焦这个项目的初衷。”

钱雪明提出“青出于蓝而胜于蓝”的想法，并非空穴来风。一方面是考虑到首款SOST单抗由于III期临床设计上的一些问题，造成了用药组比对照组心脏病发病率略高，以至于上市后的标签中有一项黑框警告，提示该药可能会增加心血管风险^[6]， 而TST002可以借鉴这个经验教训来规避这样的风险；另一方面则是基于医疗控费将成为全球诸多国家/地区药政基调做出的决策，“提产量、降成本”将是今后抗体药物研发的重要议题。

作为CMC负责人，杨晓明博士在杭州生产基地带领200余人的产业化团队，仅用了6个月的时间，将礼来提供的原始细胞株进行优化，获得了更高产的细胞株；同时完成了SOST抗体开发全套技术转让；并且通过对生产原材料的自主开发以及连续灌流技术进行循环生产，使产率较两年前提高了50%，同时将生产规模缩小了10倍，大幅降低了产品开发成本。

以整合创新致胜全球

谈到药品开发工艺方面，钱雪明情不自禁流露出兴奋与喜悦，并信心十足，“在采用相同细胞株的情况下，创胜优化后的工艺可使原液年产量与传统分批补料工艺相比增加15倍以上，这一成绩已处于业界领先地位。”

杨晓明对“15倍”这一数字做了更为细致的阐述：目前杭州工厂工艺与产品质量均符合控制标准，在为期4周的培养中，14 天内抗体的日均容积生产率超过了6g/L。保守估计，单个1000L一次性生物反应器的原液年产量可超过1300kg。在采用相同细胞株的情况下，现有工艺可使原液年产量与传统分批补料工艺相比增加15倍以上。

据了解，杭州生产基地从博世/星德科（Bosch）引进了全自动带隔离器的制剂灌装生产线，适用于2ml/6ml/10ml/20ml标准型西林瓶，最大产能可达10万支/批次，年产可达300万支。目前已经成功完成工程批及培养基批次灌装，并正式投产用于临床批次的生产，可支持多个产品如治疗骨质疏松的SOST抗体TST002的商业化生产。

与此同时，创胜还正在苏州工业园区建造一座建筑面积超过10万方的新型连续灌流生产工艺为核心技术的生产基地，预期于2024年中完成，并在2024年底之前开始GMP生产，年产能将超过3000kg。

作为一家快速发展的创新药企业，创胜首要目标是保证内部Pipeline管线分子的开发，并计划在2022年将一款全新首创靶点项目推向临床。同时基于现有大分子CMC优势，建立一个知识产权保护和项目管理皆独立的业务板块，旨在为部分进行双抗、三抗、融合蛋白等高难度分子开发的合作伙伴提供生产技术优化服务。

采访的尾声，钱雪明表示，无论是跨越肿瘤、骨科、肾病的多领域、差异化管线布局，还是横贯早期发现到生产的一体化整合技术平台，迈博斯生物和奕安济世从宣布合并到完成香港IPO上市仅用了两年多时间，将创新、质量、速度、成本、国际化这些竞争力要素统合在了一起，是一件非常了不起的事。“因此如果行业有需要的话，我们也会根据实际情况支持合作伙伴的生产。充分利用设施，相互学习，互相成就，共同提高业界的CMC水平。”

参考资料：

[1]《骨质疏松症骨折诊疗指南》

[2] Bone Dysplasia Sclerosteosis Results From Loss of the SOST Gene Product, a Novel Cystine Knot-Containing Protein. Am J Hum Genet.

[3] Wnt signalling in osteoporosis: mechanisms and novel therapeutic approaches. Nat Rev Endocrinol.

[4] 创胜集团港交所IPO招股书

[5] A randomized, double-blind phase 2 clinical trial of blosozumab, a sclerostin antibody, in postmenopausal women with low bone mineral density. J Bone Miner Res.

[6] FDA Approves EVENITY™ (romosozumab-aqqg) For The Treatment Of Osteoporosis In Postmenopausal Women At High Risk For Fracture.

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