佰傲谷&生物制药小编团队特设“佰家言”专栏，关注生物医药行业上下游，关注商业与技术，关注人文与社会，关注您的关注。欢迎您的推荐和建议。第34期为您奉上的是张晞晨博士的精彩访谈。

创胜集团 生产高级副总裁 加拿大女王大学化学工程博士。张晞晨博士在 GMP 生产、临床 CMC 开发、CTA/MA 申报策略、上市产品生命周期管理方面拥有 27 年的丰富经验。在加入创胜集团之前，他曾任安进产品质量总监，领导了包括 Sensipar/Mimpara、Parsabiv、AMG223、AMG282、AMG420、AMG479、AMG592 和 AMG510 在内多个新药开发项目在不同临床研发阶段的质量工作。他在 Parsabiv 早期临床阶段到商业化的整个开发过程中发挥了关键作用，并领导团队快速完成了 Sotorasib 的产品质量开发，目前此药已进入 MA 申报阶段，且有望很快在美国获批上市。

张博：从我的行业轨迹看，一开始偏科研方面，博士毕业后前十年做小分子制剂，后来慢慢开始接触产品质量及CMC开发。安进的产品质量开发部门实际上是一个由各个部门组合起来的团队，包括工艺开发、分析方法、质量保证（QA）、质量控制（QC）、法规注册部，甚至还有生产部。它把技术、质量和法规都结合到一起，对产品开发中CMC的策略问题做一些评估决定，是一个比较交叉的领域。

我们在产品开发过程中会遇到很多具体的问题，比如常常遇到变更，一个工艺从工艺一变到工艺二，这就涉及到评估工艺变更对产品质量的影响，我们要做哪些具体的工作来支持变更是可行的并且符合申报的法规要求。

当时接触下来，我认为“产品质量”蛮有意思的，涉及领域也比较宽，既用到了以前技术方面的知识，又能把自己的领域扩展到质量和法规，所以就转到产品质量部门。

至于为什么坚持了20年？2007年，我加入了安进产品质量部，时间过得很快，当时也没有觉得一下子在产品质量部做了十几年，主要还是工作比较有意思。

这十几年在安进接触了很多产品，经历了第一个产品的全球化推广，打入国际市场，后来这个产品在亚洲、非洲、中东，还有南美等各个国家都注册成功了，期间因为产能的扩大，还建立了安进的第一个制剂生产厂，这也是比较有意思的一件事情。

安进是用外包厂生产原料药，当时外包厂的另外一个产品刚刚得了FDA的一个警告信，因而它也影响到我们产品，我当时作为一个产品质量技术支持的人来帮助他们进行整改，到场支持FDA的再审查，结果还不错，零483，在这个过程中扩展了自己的知识。

安进上市的Lumakras（Sotorasib），从一期临床做到商品化上市，大概两年半的时间，是一个非常快的开发。由于这是全球新药，所以在开发过程中要解决很多 CMC的问题，我们进行了多次的变更，包括制剂、分析方法，还有四五个生产场地的转移，这些挑战对于我而言都是些很好的经验。

张博：为什么决定加入创胜回国工作？其实过去的五年里我一直有酝酿回国的计划。在国外工作了二十多年，时间也久，就想换一换环境，回国发展。另外，很多安进的老同事都回国了，他们发展得非常好，国内是一片欣欣向荣，就这样我回来了。

加入创胜，一方面因为这里有安进的老同事，比如钱雪明博士、叶峰博士、杨晓明博士，我们在美国都相识，曾经在一起工作了很久，对于这个公司也比较熟悉；另一方面，创胜集团和子公司奕安济世拥有一个完整且经验丰富的团队，有着非常强的 CMC能力，可以避免很多坑，有更多的机会能够把一个临床分子推向商业化。创胜集团有丰富的产品管线，再加上坚实的 CMC能力和横跨中美的临床团队，可以以低成本高效率的方式来支持商业化生产，为不光是中国的市场，还有国际的市场来服务，整个发展前景很吸引人，这是为什么我想加入创胜的原因。

张博：从质量管理和法规的角度，小分子、大分子90%是相通的，它们都是保证产品的有效性和安全性。当然，两者有不同的产品特性，要采取不同的方式来保证产品质量和合规。法规指南上关于GMP实际上两者很少有差异， ICH Q5是专门针对大分子方面的一些要求，实际上这些差异都是源于技术相关的东西。

小分子的分子量比较小，合成方式和合成工艺不一样，就造成控制手段不一样。小分子有复杂性的问题，例如晶型、粒子分分布可能对生物利用度、产品性能有影响，小分子的制剂会更复杂多样化一些。

大分子结构上是比较复杂，它是一个活细胞起源生产出来的，所以从原料的控制，细胞转染，细胞库建立，还有细胞库的放行测试，控制策略就会不一样， 比方说抗体分子量约140KD，它有一个立体构象的问题，要保持立体的构象稳定，有些改变会对有效性、安全性和产品质量产生相对复杂的影响，结构保持稳定，尽量避免不必要的变动比较重要。

所以各有各的特点，但是从质量的角度来讲，都需要确定关键的质量属性，把控制策略定下来，根据这个产品的特点保证产品质量的稳定。

张博：在质量方面，大型制药公司已经建了一个比较完整的系统，因为碰到的问题多了，积累了丰富的知识和经验，这就体现在SOP和Guidance上；在组织架构上，大型制药公司各个部门比较完整，各方面的专家都有，碰到一个问题可以请教这些专家，会很快得到一些专业的意见。

奕安济世整体团队有丰富的 CMC经验，也有着优良的质量文化，大家对产品质量非常重视，尤其是我们的研发团队，在一步步地建立起一个更好的质量体系，跟大公司越来越接近。我在奕安济世这一年，团队都非常努力，对新的产品质量控制的方式，对新体系和知识的渴望远远超过大公司，整个团队执行力强，干劲十足。这让我想起乔布斯当时给斯坦福毕业生说的那句话“ Stay hungry，Stay foolish ”。

从整体来讲，国际化大公司有多年的积累，但是我们的速度，我们的勤奋，我们对于创新的渴望要比他们强得多，我们应该有机会能够赶上他们，或者说是有些方面会超越他们。

张博：首先要建立一个好的质量文化，要让大家认识到 QA是有它的价值，法规的层面，如果不按GMP进行药品生产，法律意义上就是假药或者劣药，所以从合规的角度来讲，质量保证是必不可少的，质量文化就是一个基本的概念。

QA如果没有一个对产品性能的深入理解，采取保守的策略去进行控制质量，过于严格的管控，不必要管的去严管，产品很难放行，不能很好的供应市场，有可能会造成药品的短缺，甚至是资源的浪费，这也需要改进的地方。FDA从20年前就倡导基于对产品特性和工艺控制的理解进行科学的质量管理和风险管理。

我回来以后，感觉中国法规在和国外逐渐接轨，但是有些地方有一点过于严格，从科学和风险控制的角度来讲，是不合理的。比如说工艺验证批在NDA申报时要求有6个月的稳定性数据，在ICH上就没有这方面的要求，这也是造成了资源的浪费。其次，生物药不可以分段生产，原液和制剂要在一个厂地生产，这是中国特殊的要求，在国际上没有这种要求。我们可以通过一个合理科学的方式允许原液和制剂在不同的厂房里生产，不同的Site生产，增加商业化灵活性。

张博：TST001是创胜集团正在快速研发的项目，目前在中国、美国进行同步临床开发，当前正处于II期临床研究阶段，预计将于2022年下半年进入国际Ⅲ期临床。临床进度处于全球研发阵营的第二位，中国首位，我们希望该产品能快速实现商品化。

由于我们要在全球多地同步进行多中心临床试验，所以我们要把临床样品运到欧洲，需要被欧盟认可的Qualified Person来放行，否则临床产品进不了欧洲市场。通过审计也意味着创胜集团的质量体系被认可。

张博：我对创胜集团未来的发展充满期待，公司也在快速发展，希望能够把拳头产品TST001快速商品化推向市场，造福病人。我们也在各个层面上进行了充分的准备，子公司奕安济世大力引入新的技术和更高效的生产工艺来支持产品的快速开发。例如灌流细胞培养，用小的生物反应器可以生产出大量蛋白，把单位体积的蛋白产率提高9倍，大幅度降低生产成本，并且已经在CDE申报成功了。

可以说，奕安济世的CMC能力在国内相对领先，公司也在大力推进CDMO业务，利用奕安济世整合的CMC能力，生产能力，完善的质量保证体系，申报经验，临床开发药品供应经验等，为中国、欧美的客户提供一体化的服务。

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