創勝集團 - 全整合型國際化生物制藥公司
創勝集團, 生物藥, 抗體, 藥物研發
媒體報道
2022 年 01 月 28 日
☆ 邁博斯和奕安濟世可以說是完全的優勢互補，且這些優勢恰巧都在TST001的研發派上了用場。
☆ Claudin18.2抗體TST001預計在今年進入Ⅲ期注冊臨床研究，這將是國內同靶點藥物開發速度最快的一個。
☆ TST001布局了胃癌、胰腺癌、膽管癌等其他消化道腫瘤的适應症。
研發客第一次采訪錢雪明博士大約是在6年前，那時他創立的邁博斯生物醫藥(蘇州)有限公司（創勝集團醫藥有限公司全資附屬公司）剛獲得約1300萬美元A-2輪融資，準備在創新藥研發上大幹一場。在2015年能獲得這樣數額的早期融資，足以見資本市場對這位前安進（Amgen Inc.）首席科學家的期待。
但第一次嘗試，好運并未眷顧邁博斯。其研發的PD-L1單抗直到2018年臨床試驗申請（IND）才獲得批準，錯失了參與市場競争的有利時機。不過這段經曆卻幫助錢雪明悟到在中國經營生物技術公司的訣竅，在公司不太被外界關注的那段時間裡，他悄然完成了技術平台資源整合及産品線賽道的轉變。
2019年邁博斯和杭州奕安濟世生物藥業有限公司合并成立創勝集團，錢雪明帶着Claudin18.2抗體TST001強勢回歸。2021年8月，TST001已順利完成中國Ⅱa期臨床試驗首例患者給藥。
“預計2022年TST001就能進入Ⅲ期注冊臨床研究，這將是國內同靶點藥物開發速度最快的一個。”創勝集團CEO錢雪明博士表示。
邁博斯擅長候選抗體藥物發現，其擁有的免疫耐受屏障突破技術，可以根據抗原生成豐富的不同表位及結構的候選抗體，為後期篩選提供廣闊的空間。但邁博斯缺少抗體自主工藝開發和生産能力，因此很難把握新藥研發進度。
錢雪明把邁博斯研發PD-L1單抗速度落後的原因也主要歸結於此，所以在第二個項目Claudin18.2抗體TST001立項後，他就一直在想方設法建立公司自己的CMC團隊。從外部環境看，國內PD-1/L1抗體領先上市的幾家公司，的确都具備抗體的自主工藝開發和生産能力。
而邁博斯欠缺的地方恰恰是奕安濟世的優勢所在。
奕安濟世的創始人趙奕甯博士，在2018年前已建立了一支相對完整的CMC團隊。整合到創勝前其在杭州的GMP工廠已投入運營，并可進行用於IND 申報的CMC開發和臨床用藥生産。而且奕安濟世擁有先進的抗體連續化生産技術，可以利用較小的生産規模支持商業化階段的藥品供應，且生産成本較傳統工藝更低。
邁博斯和奕安濟世可以說是完全的優勢互補，且這些優勢恰巧都在TST001的研發派上了用場。
TST001的立項時間是在2017年上半年。在這不久前的2016年10月，安斯泰來公布Claudin18.2抗體zolbetuximab亮眼的Ⅱ期臨床數據，在Claudin18.2高表達病人中，中位總生存期較化療延長近一倍。
鑒於PD-1/L1賽道當時已相當擁擠，而Claudin18.2在國內外都還是一片藍海，且胃癌患者有近半數表現出Claudin18.2蛋白表達量增加。因此，看到數據後錢雪明立馬決定將資源投入這一靶點新藥的研發。
生成Claudin18.2候選抗體的過程體現了邁博斯抗體發現平台的優勢。Claudin18.2屬於高度保守的蛋白，有數據顯示人鼠同源性高達95%，這樣的抗原按照常規方法，小鼠産生的抗體種類嚴重受限。
而邁博斯的技術可以讓小鼠T細胞被抗原中的保守片段激活，從而獲得豐富的候選抗體。“最終篩選出來的TST001，臨床前研究顯示抗體介導的細胞毒性作用（ADCC）比zolbetuximab強30倍，其中抗體的親和力大約提升了10倍，且具有比zolbetuximab更強的體內抗腫瘤效果。”錢雪明說。
但候選抗體隻有生産出來才能完成臨床前研究并遞交臨床研究申請。2018年确定TST001結構後，錢雪明立即把該産品的CMC開發交到奕安濟世楊曉明博士的手中。後者擁有默克、安進等跨國藥企超過30年的CMC開發經驗。奕安濟世的加入讓Claudin18.2抗體在CMC工藝開發上，迅速扭轉此前PD-L1的不利局面，直接把TST001送上了快車道。
最終在雙方合作下，TST001完成候選抗體确定到IND申報隻花了15個月。創勝成為第一個在中美兩地開展Claudin18.2抗體臨床研究的中國公司，比國內多數公司早了至少一年時間。
這其中還有個小插曲。事實上，TST001并不是公司最早确定的候選抗體。奕安濟世在CMC開發時，發現首個候選抗體在CMC方面存在一定的缺陷，因此TST001是作為候補隊員替補出場的，但後來發現TST001在親和力和成藥性兩方面的表現都更加理想。這讓錢雪明更加堅定要建立一個同時具備抗體發現和抗體生産能力的整合型平台。
這之後，創勝為了尋找針對Claudin18.2的最佳療法，還嘗試過ADC、雙抗等各種類型的分子。錢雪明說：“光ADC就嘗試過9種不同的有效載荷和連接子組合，但因為Claudin18.2在正常胃細胞上也有表達，考慮到安全性問題還是決定開發抗體藥物。”但他知道，如果沒有自己的CMC團隊，這樣的“靈活”根本無法實現。
從“自行車”到“三輪摩托車”
TST001的Ⅰ期臨床研究於2020年中啟動，此時公司在新藥研發的三個主要方面，即藥物發現、生産和臨床開發上，已具備前兩項堅實基礎。也因此創勝吸引了更多一流臨床人才加入公司，為TST001的後續開發披荊斬棘。
創勝迎來了公司全球研發負責人、首席醫學官石明博士，負責制定創勝産品的全球研發策略。他曾任諾華全球臨床項目負責人，負責監督其多個新型腫瘤藥的臨床開發。
此外，原羅氏上海創新中心腫瘤産品負責人戚川博士也加入公司，主要負責中國的臨床開發。之後，其他臨床人才也不斷加盟。
由於臨床團隊擁有豐富的經驗，TST001在Ⅰ期研究中即采用了有利於提升研究速度及成功率的巧妙設計。一方面，公司同步開發了Claudin18.2的伴随診斷抗體。“隻有利用伴随診斷抗體找到最可能對藥物反應的病人，才能提高臨床研究的成功率”，錢雪明解釋了這樣做的原因。
另一方面，據錢雪明介紹，TST001在遞交IND申請時，一并遞交了其與化療聯合用藥研究的申請且獲得批準，這為之後TST001開展胃癌一線用藥研究奠定了基礎。
“在胃癌方面，開展一線用藥研究需要事先完成産品與化療聯用的安全性評估，如果當時沒有將這一因素在IND申請時充分考量，就需要在完成爬坡試驗後再向CDE遞交聯合用藥申請，多耗費等待時間。”
錢雪明預計TST001今年就有可能獲批開展用於胃癌一線治療的Ⅲ期注冊研究。“現在Ⅱ期臨床正在開展，且積累的數據量已滿足申請Ⅲ期臨床的要求，近期公司就會向監管部門遞交申請”。錢雪明認為，創勝將是中國首家、全球第二家公司的Claudin18.2抗體在一線胃癌中啟動Ⅲ期注冊研究。這距離TST001的Ⅰ期臨床啟動僅僅兩年。
若這一預期目标能如期實現，未來TST001的領先優勢還可能繼續擴大。安斯泰來的zolbetuximab有望今年完成Ⅲ期臨床并於2023年獲批一線胃癌适應症，同時PD-1/L1抗體聯合化療用於一線胃癌也已在國內遞交上市申請。
一旦這些産品獲批，根據CDE發布的《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》，研發速度較慢的公司申請同靶點産品上市，很可能要開展與同一适應症獲批産品的頭對頭比較研究，而這樣的研究通常需要更大的樣本量、更長的時間才能實現。
此外，創勝的連續化生産工藝也會加快TST001的Ⅲ期研究啟動。通常藥品進入後期開發階段，都會涉及擴大生産規模導致的産品生産工藝變更。
但采用連續化生産的産品，其從遞交IND申請到産品獲批，都可以采用一套相同的生産工藝。錢雪明提到，一個500L的發酵罐連續生産一個月，抗體的産量就能與采用傳統灌流工藝10000升的罐子的年産能相當。如果一年生産12批，産生的抗體可以支持30000個病人的治療用量。
“創勝集團在杭州的生産基地有3個這樣的發酵罐，一年就可以生産1噸的抗體原液，這樣的産量已能滿足産品商業化的需求。”錢雪明告訴研發客。
可以說，創勝集團各方面為加快TST001的開發創造了條件。錢雪明對此給出了一個精妙的比喻：“兩家公司的整合讓我們的新藥研發騎上了自行車，之後臨床團隊的加入壯大，又把裝備換成了三輪摩托車，所以接下來肯定會越跑越快。”
從單産品到消化腫瘤産品矩陣
TST001已成為目前創勝腫瘤産品線上的核心産品，在其開發上創勝力求和zolbetuximab做出差異化。
根據zolbetuximab公布的Ⅱ期研究數據，它在Claudin18.2低表達人群中的療效并不明顯。但創勝的臨床前研究發現，TST001 不僅可以高效殺死高表達Claudin18.2的胃癌細胞，對中高表達Claudin18.2的胃癌細胞也同樣有效。這樣可以將治療覆蓋人群的比例相比zolbetuximab提高一倍，同時錢雪明認為TST001是高親和力的人源化抗體，可能在Claudin18.2表達稍低的人群中表現得相對更好一些。
另外，創勝也啟動了TST001在胃癌以外适應症上的臨床探索。zolbetuximab目前有胃癌和胰腺癌兩個适應症的研究正在開展，而創勝在這兩者基礎上，還進一步探索了産品在膽管癌等其他消化道腫瘤方面應用的可能性。
除此以外，創勝腫瘤産品線上還有6個産品，其中3個也已進入臨床研究階段。這些産品也都有消化道腫瘤适應症的開發計劃，錢雪明期待它們能在消化道腫瘤治療領域上顯示出協同效應，成為創勝集團産品線的特色。
“這樣做一方面因為中國是消化道腫瘤高發的國家，另一方面是胃腸道腫瘤的發生原因非常複雜，需要開發多個産品聯用的治療方案，同時未來建立銷售隊伍，同一批人就可以推廣不同的産品。”錢雪明說。
因此，TST001以外産品的開發，如MSB2311（PD-L1）、MSB0254（VEGFR2）、TST005（PD-L1/TGFβ）以及TST003（BMP拮抗劑抗體）等，都會在單藥基礎上同時考慮如何與TST001形成聯用方案。其中特别提到TST003。這是邁博斯開始研發新藥時就布局的一個針對原創新靶點的潛在first-in-class項目，其治療目标是阻止腫瘤間質細胞引起的腫瘤耐藥及轉移，近期已有多項研究提示間質細胞可能也是消化道腫瘤轉移的一個關鍵因素。
錢雪明談到這個産品時非常激動，他說最初立項的時候，這個靶點在人體內的作用通路都未完全明确，抗體生成後也不太清楚可以用於什麼樣的病人，所以該項目早期聯合科研機構及醫院做了大量轉化研究。
他慶幸自己是公司的創始人，可以把這個項目堅持7年時間。目前TST003已找到多個潛在治療的适應症，準備在今年遞交IND申請。
從國內開發到全球同步開發
為拓展將來産品的銷售範圍，讓産品的價值最大化，創勝對産品線上具有全球競争力的産品均開展國內外同步研發。
如TST001的Ⅰ期臨床已在中美兩地同步開展，啟動時間分别是2020年8月和2020年6月，美國比中國還提早2個月。
“我們將兩國病人納入同一個國際多中心研究，這樣即能利用美國臨床啟動速度快的優勢，又能利用中國病人多的優勢，進一步加快臨床研究速度。”錢雪明同時提到，“國際多中心研究獲得的數據，未來可以用於向全球多國監管機構提交産品上市申請。”
而公司實現藥物全球開發的關鍵要素，仍然是前文提到的創勝集團的三個輪子——藥物發現、CMC生産和臨床團隊。創勝集團在美國普林斯頓也有20人的臨床團隊，可以實現臨床監察、藥代、藥物警戒、統計等臨床研究所需的各項職能。該團隊由石明博士直接領導。創勝集團希望自己的臨床團隊能夠具備開展國際臨床研究的實操經驗，同時與國外研究者及監管部門方面建立相應的合作關系。
對於未來，錢雪明認為這次創勝集團會在TST001上打一個漂亮的翻身仗，“創勝”這個新公司的名字也包含了這樣的寓意。除此以外，創勝非腫瘤産品線的開發也在快速推進，其從禮來引進的骨質疏松抗體TST002的IND申請已獲批準。當然，那個讓錢雪明一提起就興奮的first-in-class項目TST003，它的開發在接下來幾年亦準備在全球快速推進，創勝集團已開始為這一項目開發尋找有實力的合作夥伴。
