骨質疏松症（Osteoporosis，OP）在臨床上被視作老年群體的“沉默殺手”，嚴重影響老年人的身心健康和生活質量。人口老齡化時代，壽命在不斷延長，與老齡相關的骨質疏松症極有可能為整個社會帶來較高的治理成本和醫療支出。

根據中國國家衛健委2018年發布的骨質疏松症流行病學調查結果：中國骨質疏松症患者發病人數超過1.5億，每年因骨質疏松導致骨折人群超過500萬。骨質疏松症已經成為我國50歲以上人群的重要健康問題，中老年女性骨質疏松問題尤為嚴重^[1]。尤其是絕經後的女性，骨質疏松症帶來的髋骨骨折危險性遠高於其患乳腺癌、宮頸癌、子宮癌和卵巢癌危險的總和。

現有骨質疏松症藥物主要以鈣、維生素D(含活性維生素D) 、雙膦酸鹽、降鈣素類及雌激素類等相對傳統的抗骨質疏松藥物為主，以RANKL抑制劑、SOST抑制劑（也稱“硬骨抑素抗體”）為代表的治療方式還主要是在海外被醫患所廣泛接受。随着這類産品在國內的臨床研發進度不斷加快，或可為我國骨質疏松患者帶來更加高效及多元化的治療方案。

“摔出來”的靶點

二十多年前，一位南非白人在出差時，不慎從三樓摔下。幸運的是，X光照射後發現，該患者除了肉眼可見的皮肉損傷之外，骨折方面并沒有與正常人有何不同。這一臨床表現在南非數十位家庭成員中獲得驗證，他們的共同點是骨密度高且不易骨折。經過遺傳學分析，科學家發現上述人群是由於SOST基因發生突變，SOST的産物硬骨抑素（一種含有新型胱氨酸結的蛋白質）缺失所致^[2]。

伴随基礎研究的進步，科學家發現編碼SOST基因能夠在骨細胞中産生糖蛋白，并將其稱之為骨硬化蛋白，俗稱“硬骨抑素”。進一步研究發現，硬骨抑素是WNT/β連接素信号通路的抑制劑，刺激成骨細胞分化和骨形成^[3]。

科學家就想，如果開發出一種能夠抑制硬骨抑素活性的産品，豈不是既可以促進骨形成，又能減少骨吸收？如果放大到臨床應用上，那便是通過增加骨密度和骨強度來扭轉骨質疏松的症狀，具有廣闊的應用潛力。恰好這個時候，西雅圖一家叫做“Dalwin Molecular”的生物技術公司篩選出能夠表達SOST抗體的細胞株，并被英國Celltech (後來被UCB收購)公司納入囊中。

大藥企的BD戰略總是在圍繞“成熟一代，發展一代，布局一代”的思路展開，憑借重組蛋白技術，開發出“紅藥”（Epogen）、“白藥”（Neupogen）重磅炸彈藥物的安進公司在骨質疏松症領域的布局策略自然也不例外。

2002年，當骨松藥RANKL抑制劑Denosumab（地舒單抗）尚處在II期階段，安進便與英國Celltech公司達成合作，計劃開發這款SOST抗體産品，2005年安進公司确定了Romosozumab（研發代号AMG 785）的臨床前侯選藥物并啟動了IND申報相關的工作，旨在接棒Denosumab，并加碼這一高潛力賽道，為即將到來的老齡時代提供更多元化的骨質疏松症解決方案。

這一年，也是錢雪明博士進入安進公司的第7個年頭。時任安進首席科學家的他，參與Romosozumab的轉化醫學及産品設計過程。

2011年9月，安進首次向外披露該産品用於治療骨質流失相關疾病的I期研究的數據。2019年，日本、美國和歐洲的監管機構先後批準了Romosozumab的臨床應用，這也是全球第一個既抑制骨組織再吸收并加快骨組織形成的骨質疏松藥物。

錢雪明在接受醫藥魔方采訪中表示，全球首款SOST抗體的成功開發，離不開基礎醫學、轉化醫學及臨床醫學的完美接力及背後資源的有序整合，凸顯了基礎科學在臨床應用上的重要性。在他看來，好的新藥源自臨床上看似偶然的特殊發現，并借助轉化醫學的工具挖掘其背後的根源，再通過臨床醫學的實踐路徑進行多重确證，并最終造福於全人類，其中每一處細節皆是立足於“科學為本”的研究思路。

站在“巨人”的肩膀上

全球首款硬骨抑素抗體Romosozumab上市一年後，便為安進公司貢獻1.89億美元的銷售額，放量速度超過地舒單抗2010年上市時期的表現。曾在安進公司全程參與地舒單抗和Romosozumab兩款抗骨質疏松抗體藥物從立項到上市全流程的夏勤女士對此表示，這不僅僅是SOST靶點科學性上的勝出，也與公司當初對全球老齡化下的骨質疏松症市場的準确預判密不可分。

在安進公司與科學同步的市場教育帶動下，SOST抗體逐漸成為全世界頂級KOL推崇的治療嚴重骨質疏松的有效療法，目前已經占到8%到9%市場份額，預估2030年占到25%銷售額。根據灼識報告，到2035年，中國抗硬骨抑素藥物的市場規模預計將達到44億美元^[4]。

全球首款SOST抗體進入市場前夕，恰逢中國醫藥産業迎來前所未有的創業浪潮。不甘於在首席角色上“躺平”的錢雪明，也自然回國做起了創新“弄潮兒”。彼時，衆多投資人建議他就從SOST靶點着手，開發出一款“勝於藍”的産品，并提前占領中國市場。

錢雪明謝絕了這番建議，考慮處在對老東家的承諾期，他選擇避開這個領域，從其他類型抗體開發入手。直到2019年年初，他創立的邁博斯生物與趙奕甯博士創立的奕安濟世合并，并以創勝集團的名義統籌運營，使得公司的研發視野再次回歸到SOST這個靶點。

在兩家公司合并之後，創勝集團全資子公司奕安濟世從禮來公司引進了一款已完成II期研發階段産品Blosozumab的全套研發技術以及一系列骨質疏松症在研管線資産。而Blosozumab（研發代号TST002）的靶點恰好是SOST。

與Romosozumab類似，TST002是一種針對SOST靶點的人源IgG4單克隆抗體，具有中和硬骨抑素的活性，早期研究發現，它既能抑制破骨細胞，又可以促進成骨細胞^[5]。

“行業普遍認為，BD不是簡單的買與賣。BD的最高境界，是站在巨人的肩膀上，還要比巨人做的更好。”夏勤，如今是創勝集團的BD負責人，也是TST002的項目負責人，在接受采訪時坦言，“比如在用藥方式上，我們不僅設計了每2到3個月靜脈給藥一次，還在同步開發皮下注射的靈活給藥方案，旨在為患者帶來更佳療效和更便捷用藥方式。”

談到TST002的具體研發計劃，夏勤表示，目前已經拿到CDE的臨床試驗批件，無需經過健康人即可直接在患者身上直接開展橋接性試驗；計劃在今年年底完成I/II期患者給藥、用藥效果跟蹤及數據分析等相關工作；有望在2023年下半年將項目推向關鍵III期臨床階段。除了老年人骨質疏松症以外，TST002在其他嚴重骨科疾病中也有很多潛在的應用，包括一些遺傳性疾病和罕見病。創勝也正在積極與國內的學術界和臨床專家探讨在很多其他适應症的開發工作。

據了解，安進曾將注射過SOST抗體的小鼠送到過外太空，以探索該藥物在預防“在太空中發生骨質疏松症”的可能性。随着埃隆馬斯克的宇宙旅行計劃的快速推動，錢雪明認為TST002在該領域的應用潛力，也不是完全沒有可能的事情。他倡導BD思路也不要局限在人用藥品這個領域，或可放眼到寵物賽道這一藍海市場，開發與動物骨折相關的适應症，因此不排除與寵物醫療公司達成合作的可能性。

“安全、有效、可負擔是衡量一款新藥能不能真正造福於人類的基本準則。”錢雪明補充道，“有望成為全球第二款SOST單抗的TST002，必然是要站在前人的肩膀上，以科學的方法，對過往研發技術進行系統性優化，達到‘青出於藍而勝於藍’的目标，這是我們聚焦這個項目的初衷。”

錢雪明提出“青出於藍而勝於藍”的想法，并非空穴來風。一方面是考慮到首款SOST單抗由於III期臨床設計上的一些問題，造成了用藥組比對照組心髒病發病率略高，以至於上市後的标簽中有一項黑框警告，提示該藥可能會增加心血管風險^[6]， 而TST002可以借鑒這個經驗教訓來規避這樣的風險；另一方面則是基於醫療控費將成為全球諸多國家/地區藥政基調做出的決策，“提産量、降成本”將是今後抗體藥物研發的重要議題。

作為CMC負責人，楊曉明博士在杭州生産基地帶領200餘人的産業化團隊，僅用了6個月的時間，將禮來提供的原始細胞株進行優化，獲得了更高産的細胞株；同時完成了SOST抗體開發全套技術轉讓；并且通過對生産原材料的自主開發以及連續灌流技術進行循環生産，使産率較兩年前提高了50%，同時將生産規模縮小了10倍，大幅降低了産品開發成本。

以整合創新致勝全球

談到藥品開發工藝方面，錢雪明情不自禁流露出興奮與喜悅，并信心十足，“在采用相同細胞株的情況下，創勝優化後的工藝可使原液年産量與傳統分批補料工藝相比增加15倍以上，這一成績已處於業界領先地位。”

楊曉明對“15倍”這一數字做了更為細致的闡述：目前杭州工廠工藝與産品質量均符合控制标準，在為期4周的培養中，14 天內抗體的日均容積生産率超過了6g/L。保守估計，單個1000L一次性生物反應器的原液年産量可超過1300kg。在采用相同細胞株的情況下，現有工藝可使原液年産量與傳統分批補料工藝相比增加15倍以上。

據了解，杭州生産基地從博世/星德科（Bosch）引進了全自動帶隔離器的制劑灌裝生産線，适用於2ml/6ml/10ml/20ml标準型西林瓶，最大産能可達10萬支/批次，年産可達300萬支。目前已經成功完成工程批及培養基批次灌裝，并正式投産用於臨床批次的生産，可支持多個産品如治療骨質疏松的SOST抗體TST002的商業化生産。

與此同時，創勝還正在蘇州工業園區建造一座建築面積超過10萬方的新型連續灌流生産工藝為核心技術的生産基地，預期於2024年中完成，并在2024年底之前開始GMP生産，年産能將超過3000kg。

作為一家快速發展的創新藥企業，創勝首要目标是保證內部Pipeline管線分子的開發，并計劃在2022年將一款全新首創靶點項目推向臨床。同時基於現有大分子CMC優勢，建立一個知識産權保護和項目管理皆獨立的業務闆塊，旨在為部分進行雙抗、三抗、融合蛋白等高難度分子開發的合作夥伴提供生産技術優化服務。

采訪的尾聲，錢雪明表示，無論是跨越腫瘤、骨科、腎病的多領域、差異化管線布局，還是橫貫早期發現到生産的一體化整合技術平台，邁博斯生物和奕安濟世從宣布合并到完成香港IPO上市僅用了兩年多時間，將創新、質量、速度、成本、國際化這些競争力要素統合在了一起，是一件非常了不起的事。“因此如果行業有需要的話，我們也會根據實際情況支持合作夥伴的生産。充分利用設施，相互學習，互相成就，共同提高業界的CMC水平。”

參考資料：

[1]《骨質疏松症骨折診療指南》

[2] Bone Dysplasia Sclerosteosis Results From Loss of the SOST Gene Product, a Novel Cystine Knot-Containing Protein. Am J Hum Genet.

[3] Wnt signalling in osteoporosis: mechanisms and novel therapeutic approaches. Nat Rev Endocrinol.

[4] 創勝集團港交所IPO招股書

[5] A randomized, double-blind phase 2 clinical trial of blosozumab, a sclerostin antibody, in postmenopausal women with low bone mineral density. J Bone Miner Res.

[6] FDA Approves EVENITY™ (romosozumab-aqqg) For The Treatment Of Osteoporosis In Postmenopausal Women At High Risk For Fracture.

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