11月中旬，安斯泰來宣布zolbetuximab在首個III期研究中獲得積極結果，能夠顯著延長患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。Zolbetuximab是全球開發進度最快并且唯一一個進入III期的Claudin 18.2靶向藥，所以也被視為Claudin 18.2這個熱門賽道上的研發風向标。Zolbetuximab的III期研究成功讓Claudin 18.2靶點的成藥前景更加明朗，這既是安斯泰來當年12.8億歐元收購Ganymed的眼光證明，也給國內包括創勝集團在內的諸多創新藥企業打了一劑強心針。

Claudin18.2，滿足了怎樣的市場幻想？

Claudins是一類緊密連接蛋白，主要參與維持細胞間粘附及連接。目前報道的Claudins共27種，Claudin 18作為其中一員共有兩種亞型，Claudin 18.1主要表達在正常肺部細胞，Claudin 18.2（CLDN 18.2）則僅在胃黏膜已分化的上皮細胞表達。

正常生理條件下，CLDN 18.2的表達十分有限，但是在胃癌、胰腺癌、食管癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌等原發性惡性腫瘤中發現CLDN 18.2高表達或異位激活。據統計，在所有實體瘤患者中，CLDN 18.2高表達的患者占比33%~37%。另外一項研究顯示，胃癌人群CLDN 18.2表達陽性的患者約占16%-73%。

CLDN 18.2在胃癌患者中特異性高表達的特點使其為胃癌新藥開發的新興靶标，給胃癌的靶向治療提供了新思路。CLDN 18.2開始受到行業廣泛關注也是源於ASCO2016大會上Ganymed公布的zolbetuximab（IMAB362）IIb期胃癌臨床數據，顯示zolbetuximab聯用EOX（表柔比星、奧利沙鉑和卡培他濱）可顯著延長晚期胃癌和胃食管交界處癌患者的中位生存期（13.2 vs 8.4個月），并降低49%死亡風險。此外，在CLDN 18.2高表達亞組中，患者的中位生存期達到了16.6個月，相比EOX組延長了7.3個月。

鑒於胃癌是亞洲高發瘤種以及CLDN 18.2一鳴驚人的臨床數據，安斯泰來在ASCO2016大會閉幕4個月後就果斷出手收購Ganymed，從而將zolbetuximab收入囊中，大量國內企業也随之湧入CLDN 18.2賽道。

中國藥企布局CLDN 18.2靶點的邏輯簡單且清晰，因為我國的胃癌臨床為滿足需求巨大且迫切。據國家癌症中心2022年發布的最新統計數據，我國2016年共計近40萬例新确診胃癌患者，發病率位列腫瘤第三位。但胃癌是一種難治性腫瘤，臨床上的靶向治療方案非常有限且療效欠佳，一線治療方案除化療外，僅有K藥、O藥、信迪利單抗、曲妥珠單抗和阿帕替尼等少數用藥選擇。在目前的藥物治療手段下，胃癌患者的5年生存率僅有5%-20%，晚期胃癌患者的生存期約為10個月。因此，中國胃癌患者亟需更多能夠延長生存期的靶向治療選擇。

中國的Claudin 18.2玩家，誰會是me better？

CLDN 18.2成名至今不過7年時間，但是已經成為中國創新藥企業最為“內卷”的标志性賽道之一。據醫藥魔方NextPharma數據庫統計，目前全球在研CLDN 18.2藥物共98款，其中81款是由中國企業開發，擁擠程度可見一斑。即便從單抗、細胞療法、ADC、多抗等不同的藥物類型細分來看，也都有多個中國企業紮堆競争。

随着zolbetuximab的III期研究成功，CLDN 18.2研發和投資布局的确定性大大增加，這個賽道的追逐戰勢必更加激烈。此時回看國內諸多CLDN 18.2玩家，創勝集團無疑是最被關注的一個，其在CLDN18.2賽道上的跟進速度僅次於安斯泰來，創勝集團開發的TST001也是全球範圍內除zolbetuximab以外唯一一款進入到II期以後階段的CLDN 18.2單抗，從而也具有了讓外界拿二者比較的基礎。

僅從适應症開發策略上看（下表），除了zolbetuximab和TST001以外，其它進度相對領先的在研CLDN 18.2項目皆考慮末線治療的用藥場景。對於一個當時概念驗證證據尚不足的靶點來說，末線療法是一個保守且穩妥的開發策略。但放在時下的環境來看，策略的保守卻可能意味着市場突破的機會變小了。因此不管當時是激進還是憑借機制研究方面足夠深入的勇氣，創勝集團至少和安斯泰來同時獲得了各大腫瘤适應症策略上的領先身位。

不過TST001和zolbetuximab在開發思路上也有稍許差别。相比zolbetuximab正在開發的一線胃癌（GC）、一線胃食管交界處癌（GEJC）、胃腺癌、胰腺癌和食管癌；TST001開發的适應症布局更為廣泛，包括一線/二線/三線末線GC、一線/二線/三線GEJC、末線胰腺導管腺癌（PDAC）、一線膽道系統腫瘤（BTC）。

二者也有思路較為一致的地方，那就是TST001和zolbetuximab都進行了與納武利尤單抗（PD-1）的聯合療法開發。一項針對中國患者群體的研究（n=300）表明，CLDN 18.2表達陽性的腫瘤患者中高達80%是PD-L1 低表達（PD-L1 CPS<5），這部分患者（包括胃癌患者）對PD-1抑制劑的響應可能不佳，那麼采用PD1抑制劑+CLDN 18.2抑制劑就是一種新的治療思路。

因此，從适應症開發進度和策略上看，TST001相較國內同類項目的優勢較為明顯，同時也咬緊安斯泰來zolbetuximab身位，具備了fast follow的特質。那麼TST001相比zolbetuximab有沒有可能成為me better呢？現在zolbetuximab的III期詳細數據還沒公布，TST001的數據也相對有限，我們也就隻能從相對有限的線索中略窺一二。

從上述表格彙總的已披露臨床結果來看，TST001和zolbetuximab在目标患者群體上還是有一些差異化的打法。zolbetuximab針對CLDN 18.2高表達（表達水平≥70%）的患者顯示了出色的療效，但對於CLDN 18.2中等表達（40%≤表達水平≤69%）的患者人群療效大打折扣。一項II期研究（NCT01630083）結果顯示，zolbetuximab未能顯著改善中等表達人群的mPFS（4.3個月 vs 4.1個月，P=0.497）和mOS（8.3個月 vs 7.4個月，P=0.401），這也是安斯泰來開展III期研究時僅考慮CLDN 18.2高表達人群的原因。

TST001目前僅披露了一項I期研究數據，顯示對CLDN 18.2中等表達和高表達患者人群均有較好療效，15例可評估療效患者的疾病控制率（DCR）高達100%，其中73.3%（11/15）的患者實現了部分緩解（PR）。該研究中，有1例是CLDN 18.2低表達（10%≤表達水平<40%）的患者，經治療後腫瘤縮小了24.3%，相當於疾病穩定（SD）。此外，在實現PR的11例患者中，有5例為CLDN 18.2表達情況未知的患者。雖然該I期研究中可評估療效的CLDN 18.2低表達患者例數較少，但也顯示出了TST001對CLDN 18.2低表達人群的治療潛力。

從劑量的角度也能一定程度上推導TST001治療CLDN 18.2低表達人群方面的優勢。AACR2020大會上展示的數據顯示，TST001對CLDN 18.2陽性胃癌細胞的結合親和力要高於zolbetuximab，ADCC活性也高於zolbetuximab。這意味着，在相同劑量下，TST001殺傷腫瘤細胞的能力要強於zolbetuximab，從而就具備了對CLDN 18.2低表達人群的治療潛力比較優勢。但是對CLDN 18.2低表達腫瘤細胞殺傷的時候要特别考慮到安全性，否則抗體藥物的特異性以及由此而來的脫靶副作用問題可能會比較突出。從臨床數據披露的使用劑量來看，zolbetuximab在II期研究中使用的劑量是600mg/m2（以50kg體重計，大約是17mg/kg），TST001在I期研究中使用的劑量是6mg/kg，顯然TST001可以在更低的劑量水平下達到相當的療效，而這可能也是創勝在CLDN 18.2低表達人群中追求療效和安全性平衡方面的考慮要點。

從I期安全性數據來看，TST001尚無安全性方面的擔憂，治療中出現的不良事件（TRAE）主要是惡心、嘔吐、貧血等，且大多為1-2級。此外，無患者因TRAE出現停藥事件。

總之，從臨床數據來看，TST001顯示出對CLDN 18.2呈低、中、高表達人群均有效的趨勢，安全性方面也暫無擔憂。如果創勝集團能在II期研究中用更多的數據來證明這一點，TST001也許能憑此成為me better，未來有可能覆蓋到比zolbetuximab更大的患者群體，占據更大的市場份額。

總結

CLDN 18.2是一個極具潛力的新藥靶點，可以填補目前癌症（尤其是胃癌）靶向治療上的一些臨床空白。雖然現階段未有CLDN 18.2靶向藥物獲批上市，但是安斯泰來III期研究的成功相當於是吹響了CLDN 18.2成藥競争的号角，這會讓想從中分一杯羹的國內企業更加堅定地投入到這個靶點的開發之中，也可以預見之後的競争將會更加激烈。當然，如何從內卷競争中脫穎而出，如何結合自身候選分子的特性制定差異化開發策略是大家必須要考慮的問題。

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