佰傲谷&生物制藥小編團隊特設“佰家言”專欄，關注生物醫藥行業上下遊，關注商業與技術，關注人文與社會，關注您的關注。歡迎您的推薦和建議。第34期為您奉上的是張晞晨博士的精彩訪談。

創勝集團 生産高級副總裁 加拿大女王大學化學工程博士。張晞晨博士在 GMP 生産、臨床 CMC 開發、CTA/MA 申報策略、上市産品生命周期管理方面擁有 27 年的豐富經驗。在加入創勝集團之前，他曾任安進産品質量總監，領導了包括 Sensipar/Mimpara、Parsabiv、AMG223、AMG282、AMG420、AMG479、AMG592 和 AMG510 在內多個新藥開發項目在不同臨床研發階段的質量工作。他在 Parsabiv 早期臨床階段到商業化的整個開發過程中發揮了關鍵作用，并領導團隊快速完成了 Sotorasib 的産品質量開發，目前此藥已進入 MA 申報階段，且有望很快在美國獲批上市。

張博：從我的行業軌迹看，一開始偏科研方面，博士畢業後前十年做小分子制劑，後來慢慢開始接觸産品質量及CMC開發。安進的産品質量開發部門實際上是一個由各個部門組合起來的團隊，包括工藝開發、分析方法、質量保證（QA）、質量控制（QC）、法規注冊部，甚至還有生産部。它把技術、質量和法規都結合到一起，對産品開發中CMC的策略問題做一些評估決定，是一個比較交叉的領域。

我們在産品開發過程中會遇到很多具體的問題，比如常常遇到變更，一個工藝從工藝一變到工藝二，這就涉及到評估工藝變更對産品質量的影響，我們要做哪些具體的工作來支持變更是可行的并且符合申報的法規要求。

當時接觸下來，我認為“産品質量”蠻有意思的，涉及領域也比較寬，既用到了以前技術方面的知識，又能把自己的領域擴展到質量和法規，所以就轉到産品質量部門。

至於為什麼堅持了20年？2007年，我加入了安進産品質量部，時間過得很快，當時也沒有覺得一下子在産品質量部做了十幾年，主要還是工作比較有意思。

這十幾年在安進接觸了很多産品，經曆了第一個産品的全球化推廣，打入國際市場，後來這個産品在亞洲、非洲、中東，還有南美等各個國家都注冊成功了，期間因為産能的擴大，還建立了安進的第一個制劑生産廠，這也是比較有意思的一件事情。

安進是用外包廠生産原料藥，當時外包廠的另外一個産品剛剛得了FDA的一個警告信，因而它也影響到我們産品，我當時作為一個産品質量技術支持的人來幫助他們進行整改，到場支持FDA的再審查，結果還不錯，零483，在這個過程中擴展了自己的知識。

安進上市的Lumakras（Sotorasib），從一期臨床做到商品化上市，大概兩年半的時間，是一個非常快的開發。由於這是全球新藥，所以在開發過程中要解決很多 CMC的問題，我們進行了多次的變更，包括制劑、分析方法，還有四五個生産場地的轉移，這些挑戰對於我而言都是些很好的經驗。

張博：為什麼決定加入創勝回國工作？其實過去的五年裡我一直有醞釀回國的計劃。在國外工作了二十多年，時間也久，就想換一換環境，回國發展。另外，很多安進的老同事都回國了，他們發展得非常好，國內是一片欣欣向榮，就這樣我回來了。

加入創勝，一方面因為這裡有安進的老同事，比如錢雪明博士、葉峰博士、楊曉明博士，我們在美國都相識，曾經在一起工作了很久，對於這個公司也比較熟悉；另一方面，創勝集團和子公司奕安濟世擁有一個完整且經驗豐富的團隊，有着非常強的 CMC能力，可以避免很多坑，有更多的機會能夠把一個臨床分子推向商業化。創勝集團有豐富的産品管線，再加上堅實的 CMC能力和橫跨中美的臨床團隊，可以以低成本高效率的方式來支持商業化生産，為不光是中國的市場，還有國際的市場來服務，整個發展前景很吸引人，這是為什麼我想加入創勝的原因。

張博：從質量管理和法規的角度，小分子、大分子90%是相通的，它們都是保證産品的有效性和安全性。當然，兩者有不同的産品特性，要采取不同的方式來保證産品質量和合規。法規指南上關於GMP實際上兩者很少有差異， ICH Q5是專門針對大分子方面的一些要求，實際上這些差異都是源於技術相關的東西。

小分子的分子量比較小，合成方式和合成工藝不一樣，就造成控制手段不一樣。小分子有複雜性的問題，例如晶型、粒子分分布可能對生物利用度、産品性能有影響，小分子的制劑會更複雜多樣化一些。

大分子結構上是比較複雜，它是一個活細胞起源生産出來的，所以從原料的控制，細胞轉染，細胞庫建立，還有細胞庫的放行測試，控制策略就會不一樣， 比方說抗體分子量約140KD，它有一個立體構象的問題，要保持立體的構象穩定，有些改變會對有效性、安全性和産品質量産生相對複雜的影響，結構保持穩定，盡量避免不必要的變動比較重要。

所以各有各的特點，但是從質量的角度來講，都需要确定關鍵的質量屬性，把控制策略定下來，根據這個産品的特點保證産品質量的穩定。

張博：在質量方面，大型制藥公司已經建了一個比較完整的系統，因為碰到的問題多了，積累了豐富的知識和經驗，這就體現在SOP和Guidance上；在組織架構上，大型制藥公司各個部門比較完整，各方面的專家都有，碰到一個問題可以請教這些專家，會很快得到一些專業的意見。

奕安濟世整體團隊有豐富的 CMC經驗，也有着優良的質量文化，大家對産品質量非常重視，尤其是我們的研發團隊，在一步步地建立起一個更好的質量體系，跟大公司越來越接近。我在奕安濟世這一年，團隊都非常努力，對新的産品質量控制的方式，對新體系和知識的渴望遠遠超過大公司，整個團隊執行力強，幹勁十足。這讓我想起喬布斯當時給斯坦福畢業生說的那句話“ Stay hungry，Stay foolish ”。

從整體來講，國際化大公司有多年的積累，但是我們的速度，我們的勤奮，我們對於創新的渴望要比他們強得多，我們應該有機會能夠趕上他們，或者說是有些方面會超越他們。

張博：首先要建立一個好的質量文化，要讓大家認識到 QA是有它的價值，法規的層面，如果不按GMP進行藥品生産，法律意義上就是假藥或者劣藥，所以從合規的角度來講，質量保證是必不可少的，質量文化就是一個基本的概念。

QA如果沒有一個對産品性能的深入理解，采取保守的策略去進行控制質量，過於嚴格的管控，不必要管的去嚴管，産品很難放行，不能很好的供應市場，有可能會造成藥品的短缺，甚至是資源的浪費，這也需要改進的地方。FDA從20年前就倡導基於對産品特性和工藝控制的理解進行科學的質量管理和風險管理。

我回來以後，感覺中國法規在和國外逐漸接軌，但是有些地方有一點過於嚴格，從科學和風險控制的角度來講，是不合理的。比如說工藝驗證批在NDA申報時要求有6個月的穩定性數據，在ICH上就沒有這方面的要求，這也是造成了資源的浪費。其次，生物藥不可以分段生産，原液和制劑要在一個廠地生産，這是中國特殊的要求，在國際上沒有這種要求。我們可以通過一個合理科學的方式允許原液和制劑在不同的廠房裡生産，不同的Site生産，增加商業化靈活性。

張博：TST001是創勝集團正在快速研發的項目，目前在中國、美國進行同步臨床開發，當前正處於II期臨床研究階段，預計將於2022年下半年進入國際Ⅲ期臨床。臨床進度處於全球研發陣營的第二位，中國首位，我們希望該産品能快速實現商品化。

由於我們要在全球多地同步進行多中心臨床試驗，所以我們要把臨床樣品運到歐洲，需要被歐盟認可的Qualified Person來放行，否則臨床産品進不了歐洲市場。通過審計也意味着創勝集團的質量體系被認可。

張博：我對創勝集團未來的發展充滿期待，公司也在快速發展，希望能夠把拳頭産品TST001快速商品化推向市場，造福病人。我們也在各個層面上進行了充分的準備，子公司奕安濟世大力引入新的技術和更高效的生産工藝來支持産品的快速開發。例如灌流細胞培養，用小的生物反應器可以生産出大量蛋白，把單位體積的蛋白産率提高9倍，大幅度降低生産成本，并且已經在CDE申報成功了。

可以說，奕安濟世的CMC能力在國內相對領先，公司也在大力推進CDMO業務，利用奕安濟世整合的CMC能力，生産能力，完善的質量保證體系，申報經驗，臨床開發藥品供應經驗等，為中國、歐美的客戶提供一體化的服務。

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