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Claudin18.2聯合PD-1,創勝集團與BMS合作開展胃癌全球臨床試驗

2022 年 03 月 22 日

3月22日,創勝集團宣布與美國百時美施貴寶(BMS)達成全球臨床研究合作協議,雙方將共同開展創勝集團在研産品Claudin18.2人源化單抗TST001聯合百時美施貴寶PD-1抑制劑歐狄沃®(納武單抗)用於治療不可切除的局部晚期或轉移性胃癌及胃食管連接部癌患者的全球臨床試驗。

此次合作包括兩項開放性、多中心的I/II期全球臨床研究,分别在中美兩地開展。旨在評估TST001聯合歐狄沃®對於無論既往是否接受過治療的Claudin18.2表達的不可切除的局部晚期或轉移性胃癌及胃食管連接部癌患者的安全性、耐受性和抗腫瘤療效。

按照協議條款,創勝集團將作為臨床研究的申辦方,而百時美施貴寶將向創勝集團提供歐狄沃®,用於開展與TST001聯合用藥相關的臨床研究。


聯合療法具有協同效應

轉移性胃癌及胃食管連接部癌為全球高發癌症之一,目前亟需能提高病人存活率的新治療手段。Claudin18.2是一種泛癌靶點,在胃癌、胰腺癌、膽囊及膽道癌、食管癌及其他瘤種上均有高度過表達。TST001是一種由創勝集團自主開發的高親和力人源化抗體,特異性靶向Claudin18.2表達的腫瘤細胞,可誘導NK細胞介導的強大的腫瘤殺傷活性。TST001與歐狄沃®等檢查點抑制劑的聯合療法可能為局部晚期或轉移性胃癌/胃食管連接部癌提供更大的臨床益處。

創勝集團全球研發執行副總裁兼首席醫學官石明博士表示:“TST001是一種靶向Claudin18.2的高親和力人源化單克隆抗體。在目前進行的臨床試驗中,無論作為單藥治療還是與化藥聯合,TST001都顯示出良好的安全性,并在表達Claudin18.2的胃癌及其他實體瘤的患者中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性信号。TST001通過NK細胞介導的抗體依賴性細胞毒性來發揮其抗腫瘤活性,在臨床前模型中,加入PD-1抑制劑及化療産生了協同效應。我們對TST001聯合歐狄沃®治療轉移性胃癌/胃食管連接部癌的試驗充滿期待,其有望成為胃癌患者的新治療選擇。”


單藥療效可觀

3月10日,創勝集團在2022國際胃癌大會上展示了TST001單藥療法在中國I期臨床試驗中的安全性、耐受性及對胃癌和胰腺癌抗腫瘤活性的初步數據。

該項I期研究(NCT04495296)的主要目的是評估TST001在接受标準治療過程中或治療後仍發生疾病進展的晚期或轉移性實體瘤患者中的安全性和耐受性并明确最大耐受劑量(MTD)和II期研究推薦劑量(RP2D)。次要目的包括評估TST001的藥代動力學(PK)參數、免疫原性以及初步抗腫瘤活性。

在劑量遞增階段,未經過Claudin18.2表達預選的患者遵循“3+3”設計,每3周一次靜脈注射遞增劑量的TST001。截至2021年11月23日,11例患者接受TST001 3mg/kg或6 mg/kg或10mg/kg Q3W治療。9例劑量限制性毒性(DLT)可評估患者未報告DLT,且未達到MTD。由於首次給藥後,各劑量範圍內患者的藥峰濃度(Cmax)和血藥濃度曲線下面積(AUC)均成比例增加,TST001展現了大致呈線性的PK特征。Q3W劑量組未觀察到藥物蓄積。在進一步的劑量擴展研究中,10 mg/kg Q3W被指定為II期研究推薦劑量,另外數例Claudin18.2過表達患者以該劑量入組擴展期試驗。最常見的不良事件(> 20%)包括惡心、嘔吐、貧血、低白蛋白血症、腹脹、便秘。

療效方面,6 mg/kg,Q3W劑量遞增隊列中,1例患者在接受TST001治療後的第12周達到确認的部分緩解,該患者曾在接受過多線化療、抗PD-1和抗VEGF治療後仍發生疾病進展。在數據截止之日後,在II期研究推薦劑量下,新入組的單藥治療擴展隊列(包括Claudin18.2表達的胃癌和胰腺癌患者)中觀察到更多已确認的部分緩解。

在I期臨床研究中,TST001在晚期實體瘤患者中展現出了可控且可耐受的安全性特征,并在經過多線治療的具有Claudin18.2表達的胃癌和胰腺癌患者中展現出了初步确認的抗腫瘤活性。


關於TST001

TST001是一種高親和力的靶向Claudin18.2的人源化單克隆抗體,具有增強的ADCC和CDC活性,在異種移植試驗中顯示出強大的抗腫瘤活性。該藥物是全球範圍內開發的第二個Claudin18.2靶向抗體治療候選藥物,由創勝集團通過其獨立開發的免疫耐受突破(IMTB)技術平台開發。TST001通過抗體依賴性細胞毒性(ADCC)和補體依賴性細胞毒性(CDC)機制殺死表達Claudin18.2的腫瘤細胞。利用先進的生物加工技術,TST001的岩藻糖含量在生産過程中大大降低,進一步增強了TST001的NK細胞介導的腫瘤殺傷活性。美國食品和藥品監督管理局(FDA)已授予TST001用於治療胃癌及胃食管連接部癌的孤兒藥資格認定。

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總結 

胃癌是中國最常見的惡性腫瘤之一,近年來,Claudin18.2已成為了除HER2和PD-L1之外,另一種很有前景的胃癌治療靶點。TST001是全球第二個領先的針對Claudin18.2靶點的項目,已經展現出頗具前景的抗腫瘤活性信号,且安全性可控。而歐狄沃®作為一款成熟的PD-1單抗已經在市場上久經考驗,具有包括黑色素瘤、鱗狀非小細胞肺癌和腎細胞癌等衆多适應症。兩者聯合治療胃癌值得期待,這也將是Claudin18.2靶點和PD-1靶點的一個重要裡程碑。